患者老年女性，77 岁，因发作性胸闷、气短 7 天以「慢性充血性心力衰竭急性加重、心功能 IV 级、冠状动脉粥样硬化性心脏病」等疾病收入院。
患者入院后给予强心、利尿、平喘药物对症治疗，入院 8 小时后，未解小便，遵医嘱给予利尿剂呋塞米 100 mg 泵入，泵速 2 ml/h，患者入院 12 小时解小便 200 ml。
患者小便量很少，对利尿剂不敏感，经证实患者发生了利尿剂抵抗。
一、何为利尿剂抵抗？
利尿剂抵抗是指在未完全控制患者水钠潴留、达到干体重之前，利尿剂的利尿作用减弱或消失的临床状态。对于利尿剂抵抗，目前尚缺乏统一的诊断标准。
2019 年欧洲共识提到应用利尿剂后 2 h 尿钠＜50~70mEq/L 和（或）最初 6 h 每小时尿量＜100~150 ml，表明利尿剂反应不佳。
我国 2018 年发布的《心力衰竭容量管理中国专家建议》指出，每日静脉应用呋塞米剂量≥80 mg 或等同剂量利尿剂，尿量＜0.5~1.0 ml/kg/h；或满足如下标准时为利尿剂抵抗：
①尽管使用了大剂量利尿剂（静脉应用呋塞米≥80 mg/d）仍持续存在淤血。
②尿钠量/肾小球滤过钠量＜0.2％。
③每天口服呋塞米 320 mg，但 72 h 内尿钠排泄量＜90 mmol。
二、利尿剂抵抗发生可能的原因
1. 利钠反应减弱或消失: 多因长期使用利尿剂导致容于降低, 肾血流减少, 肾功能下降, 进而导致运送利尿药物的能力受损及小肠低灌注、肠管水肿导致药物吸收障碍，同时通过自适应上皮肥大和机能亢进增强远端肾单位的溶质重吸收增强所致。
2. 低钠血症: 心衰患者多因长期利尿, 或饮水过多导致低钠血症，可引起远曲小管钠盐转运减弱或继发性高醛固酮血症，后者可出现明显的钠潴留症状，因此低钠血症的患者通常伴有利尿剂抵抗。
3. 利尿剂吸收障碍及低白蛋白血症: 心力衰竭和慢性右心心力衰竭会出现静脉回流障碍，导致胃肠道淤血、肠壁水肿，从而引起利尿剂吸收障碍，同时也导致白蛋白吸收障碍，最终形成低蛋白血症，从而无法与袢利尿剂结合，导致利尿剂抵抗。
4. 肾功能损伤 : 襻利尿剂可通过肾脏的自身调节机制--管球反馈，导致肾功能下降。
肾小球致密斑可以感受到肾单位远端肾小管钠排出量的增加，继而引起肾入球小动脉收缩, 肾小球滤过率下降，最终导致排钠量减少。
5. 利尿后钠潴留或「反跳 (rebound)」: 当肾小管液中襻利尿剂药物浓度低于治疗水平，会出现利尿后钠潴留或「反跳」。
襻利尿剂给药的次数不合适可能导致大量利尿后的钠潴留，尤其未限制饮食中钠摄入的患者更常见。
如果患者钠摄入量高，利尿后钠潴留作用就抵消了襻利尿剂利尿作用，从而导致利尿剂抵抗。
6. 高盐饮食: 心衰患者高钠饮食可导致大量钠盐在利尿后被重吸收。
有研究表明，即便是健康人高钠饮食，在给予呋塞米 (静脉或口服)6-24 h 后钠盐的重吸收也会显著增加，甚至可完全抵消呋塞米的利尿作用。
7. 其他药物的影响 : 非甾体抗炎药 (NSAID) 可通过抑制环氧化酶而减少肾脏合成前列腺素，从而收缩肾小球血管，减少肾脏的血液灌注。
有文献报道于停止服用 100 mg 阿司匹林的患者中，可稳定心衰患者血浆中儿茶酚胺水平，且利尿剂用量也显著降低。
部分非甾体抗炎药亦为酸性，可与酸性的袢利尿剂竞争近曲小管有机酸分泌途径。
长期的血管紧张素转换酶抑制剂治疗也可能使醛固酮降低一段时间后，继续恢复或反超原有的水平，称为醛固酮逃逸现象，这也可能加重水钠潴留。
还有一些药物（如青霉素、丙磺舒等）和袢利尿剂具有相同的转运途径，它们通过与袢利尿剂竞争该通路，降低利尿剂在髓袢中的浓度，使利尿效应减弱。
8.「阈药物 (threshold drugs)」: 研究认为襻利尿剂是「阈药物」，襻利尿剂只有超过「阈剂量」水平时才能达到治疗效果。
而心衰患者「阈剂量」水平明显较健康人群高，药物动力学及药效学发生改变，而月在尿中的峰浓度降低及达峰时间延长，使利尿成值升高和利尿效应下降，进而导致利尿剂抵抗。
9.「制动现象 (brakingphenomenon)」: 指初始使用足量利尿剂即出现反应性下降。
这与利尿剂激活肾素血管紧张素醛固酮系统 (RAAS) 和交感神经系统 (SNS), 减少肾脏血流，引起远曲小管和近曲小管对钠的重吸收增加有关。
三、如何拮抗利尿剂抵抗
《中国心力衰竭诊断和治疗指南 2018》指出，利尿剂抵抗的拮抗方式为：
（1）增加襻利尿剂剂量；
（2）静脉推注联合持续静脉滴注：静脉持续和多次应用可避免因为襻利尿剂浓度下降引起的钠水重吸收；
（3）2 种及以上利尿剂联合使用，如在襻利尿剂基础上加噻嗪类利尿剂，也可加用血管加压素 V2 受体拮抗剂；
（4）应用增加肾血流的药物，如小剂量多巴胺或重组人利钠肽，改善利尿效果和肾功能、提高肾灌注，但益处不明确 (IIb，B)；
（5）纠正低血压、低氧血症、代谢性酸中毒、低钠血症、低蛋白血症、感染等，尤其注意纠正低血容量；
（6）超滤治疗。
利尿剂是慢性心衰患者治疗的基石，然而，利尿剂抵抗在临床工作中十分常见，但又很容易被忽视，已成为导致心衰患者预后恶化的独立因素。
遇到此问题后，可根据患者的具体情况，如年龄、心衰原发病、并发症、合并症、肾功能、水钠潴留程度、电解质、血压等不同的具体情况，选择个体化的治疗方案十分重要。
作者单位：聊城市第二人民医院
参考文献：
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