摘要
科济药业（2171.HK）
科济药业拥有四款处于临床阶段的CAR-T产品，其中CT053为一款靶向BCMA的CAR-T产品，目前处于Ⅱ/Ⅲ期。CT011是一款靶向GPC3的实体瘤CAR-T产品，正在探索四代CAR-T单药治疗和与TKI联用的方案。
CT053融合了全人BCMA特异性单链抗体片段CAR，免疫原性较鼠源片段降低，安全性提升。在临床试验中，CT053整体ORR达94.4%，sCR达27.8%。最常见的3级或以上不良事件为血液毒性，未观察到3级或以上的CRS。
亘喜生物（GRCL.O）
亘喜生物拥有四款处于临床阶段的CAR-T细胞产品，包括GC012F（CD19×BCMA）、GC019F（CD19）、GC027（异体CD7）、g（异体CD19）。
GC012F是基于FasTCAR平台开发的靶向CD19和BCMA的CAR-T细胞疗法，适应症为多发性骨髓瘤。在2021年ASCO上，亘喜生物公布了GC012FⅠ期长期跟踪数据，19例受试者ORR达94.7%，sCR达84.2%。
CAR-T细胞疗法投资建议
在CAR-T细胞产品的投资中，应遵循以下三条Golden Rules，首先，布局临床进展居前、临床数据优异的企业；其次，遴选靶点创新、技术创新的CAR-T产品；最后，优选潜在商业化能力较强，产业化程度较高的企业。
（1）布局临床进展居前、临床数据优异的企业。尽管国内处于临床阶段的CAR-T产品较多，但绝大多数均处于临床Ⅰ期。重点关注临床进展居前的企业，包括传奇生物、药明巨诺、复星凯特、科济生物和驯鹿医疗等；
（2）遴选疗效优异，安全性良好的CAR-T产品。从临床数据的角度，CAR-T产品可以以非MHC限制性的方式识别和杀伤肿瘤细胞，因此疗效数据普遍显著优于双抗及ADC产品，但CAR-T产品的CRS和NT风险不容小觑，因此，在评价CAR-T产品的临床疗效时，须综合考虑疗效及安全性风险；
（3）关注靶点创新、技术创新的CAR-T产品。创新的抗原靶点选择有望解决传统耐药的问题，如GPC3作为肝细胞癌的靶点，Cluadin 18.2作为胃癌靶点正为大家所关注；双靶点CAR-T产品的设计有望解决肿瘤的复发难题，如驯鹿医疗布局了CD19×CD22的CAR-T细胞产品；异体CAR-T细胞产品有望缩短产品制备周期并降低成本，但GvHD的风险需要进一步解决。
风险提示
临床不及预期风险、商业化不及预期风险、研发同质化风险
一、科济药业：四代CAR-T细胞疗法引领者
科济药业（2171.HK）是一家专注于研发治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的创新CAR-T细胞疗法的企业。自2014年以来，公司已开发多项新技术以及拥有全球权益的产品管线，以解决CAR-T细胞疗法面临的重大挑战，如安全性、疗效和成本等。公司目前拥有四款处于临床阶段的CAR-T产品，其中CT053为一款靶向BCMA的CAR-T产品，目前处于Ⅱ/Ⅲ期。CT011是一款靶向GPC3的实体瘤CAR-T产品，正在探索四代CAR-T单药治疗和与TKI联用的方案。
在CAR-T产品的开发上，公司并不满足于血液肿瘤CAR-T产品的开发，在Claudin-18.2、GPC3等实体瘤靶点上亦展开深入研究。对于实体瘤靶点，公司主要从三个方面完善开发：
（1）优选靶点。考虑到CAR-T细胞的效力，CAR-T细胞攻击同样表达靶向抗原的正常细胞，则会带来较高的靶外毒性。因此，选择具有高特异性的肿瘤抗原是降低靶外毒性的关键。Claudin-18.2或是实体瘤的合理靶点，在晚期胃癌中呈高表达；GPC3在晚期肝细胞癌中呈高表达。
（2）新一代CAR-T技术。公司拥有CycloCAR和Combo-CAR两项CAR-T新技术。CycloCAR（7×21 CAR-T，为四代CAR-T）可对T细胞进行基因改造，除了表达CAR结构外，还可表达两种额外的蛋白质，包括IL-7（细胞因子）和CCL21（趋化因子）。临床前研究表明，IL-7可增强CAR-T细胞的增殖和存活，CCL21可促使T细胞和DC细胞浸润至肿瘤部位，提升对实体瘤的治疗作用。
Combo-CAR即探索CAR-T细胞与其他分子或疗法的组合，以提升CAR-T细胞治疗实体瘤的疗效。在公司最新的研究中，正探索CT011（GPC3 CAR-T）联用索拉非尼用于肝细胞癌的疗效。临床前研究发现，尽管CT011可诱导小肿瘤的退变，但对成熟的大肿瘤作用较小，联用方案增强了CAR-T细胞的抗肿瘤作用，通过促进免疫细胞分泌细胞因子促进癌细胞的凋亡。
（3）在预处理方案上，公司创新性开发出“FNC方案”，即在传统的环磷酰胺和氟达拉滨预处理方案的基础上增加白蛋白紫杉醇，有望改变肿瘤微环境，降低机体对CAR-T产品的排斥反应，提高药物在肿瘤组织中的渗透性和持久性。
此外，公司还拥有异体CAR-T技术——THANK-uCAR，旨在生产高质量、通用及可以随时使用的异体CAR-T细胞疗法。异体CAR-T细胞尽管使用方便，但是存在排斥反应和GvHD风险。针对这一问题，公司采取了破坏编码T细胞受体（TCR）和β2微球蛋白（B2M）的基因组位点，以消除TCR或B2M的表达。此外，针对NK细胞会攻击无B2M表达T细胞的问题，公司采用NKG2A的CAR包被CAR-T细胞，进而抵抗NK细胞的攻击。
（一）CT053：有望成为安全性最高的BCMACAR-T疗法
CT053是一款靶向BCMA的CAR-T产品，用于治疗难治/复发性多发性骨髓瘤（R/R MM）。CT053融合了具有高结合亲和力的全人抗BCMA单链片段CAR和自体T细胞，可特异性识别BCMA，有效靶向并清除细胞表面携带BCMA的MM肿瘤细胞。
核心设计优势：全人源BCMA单链CAR片段：CT053融合了全人BCMA特异性单链抗体片段CAR，免疫原性较鼠源片段降低，安全性提升。在Ⅰ期临床试验中，CT053未诱发3级或以上的CRS，并允许使用较少抗IL-6药物和其他免疫抑制剂。
试验进展：
CT053于2019年2月获CDE批准IND，在R/R MM患者中启动Ⅰ/Ⅱ期临床试验，2020年Q4启动关键Ⅱ期临床。此外，公司正与FDA沟通CT053的Ⅱ期临床试验，预计将于2021年Q3启动。公司计划于2022年上半年向NMPA递交CT053上市申请，并于2023年上半年向FDA提交BLA。
试验数据：
（1）多发性骨髓瘤（MM）
LUMMICAR STUDY 2是一项在美国和加拿大进行的Ⅰb/Ⅱ期临床试验，截至2020年11月，共20名患者接受了CT053输注。
疗效数据：试验结果表明，18名患者进行了至少两个月的疗效评估，整体ORR达94.4%（17/18），sCR达27.8%（5/18），VGPR达27.8（5/18），PR达38.9%（7/18）。
安全性数据：最常见的3级或以上不良事件为血液毒性，所有患者均出现3级或以上的中性粒细胞减少症（100%）及白细胞减少症。未观察到3级或以上的CRS。3级以上神经毒性发生率达5.6%（1/18）。
（二）CT011：全球首款获批临床的GPC3CAR-T产品
Glypican（GPC3）是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖家族的成员，并通过糖基磷脂酰肌醇锚定物附着于细胞表面。有研究表明，GPC3可能是肝细胞癌（HCC，HepatocellularCarcinoma）的预后标志物，在肿瘤细胞中的高GPC3表达与不良预后相关，但其对癌细胞生长的作用机制尚未明确。目前全球尚无GPC3的靶向药物上市。
CT011是一款针对GPC3的自体CAR-T候选药物，开发用于治疗肝细胞癌（HCC，Hepatocellular Carcinoma）。CT011由人源化抗GPC3单链可变片段基因修饰的自体T细胞组成，旨在有效靶向并消除表面携带GPC3蛋白的HCC肿瘤细胞，目前正处于Ⅰ期临床。
试验数据：
（1）肝细胞癌（HCC）——二代CAR-T方案
CT011首次人体Ⅰ期研究发表于《临床癌症研究》上，研究招募了13名GPC阳性的HCC患者。所有患者进行白细胞分离术以获得外周血单核细胞以产生自体CT011细胞。
疗效数据：截至2019年7月24日，ORR达20%，在13例可评估的受试者中，3年、1年及6个月的总生存率分别为10.5%、42%和50.3%，中位总生存期OS为278天，两例获得部分缓解（PR=15.4%）。
安全性数据：CT011耐受性良好，主要3/4级不良事件包括因化疗诱导的淋巴清除导致的淋巴细胞计数短暂下降，出现一例5级CRS（7.7%），无3/4级NT毒性。
（2）肝细胞癌（HCC）——4代CAR-T及联用方案
在2021年ASCO上，科济药业公布了其4代CAR-T（4G-CAR-GPC3 T细胞）单用及联合疗法的Ⅰ期临床数据。与二代CAR-T产品相比，4G-CAR-GPC3 T细胞可共表达一种转录因子，有望更好地杀死GPC3+的异种移植肝细胞癌。
疗效数据：截至2021年1月30日，共6名HCC患者入组，所有患者至少接受过二种前线治疗方法。除淋后，所有患者接受4G-CAR-GPC3T细胞治疗，其中1例患者接受半剂量索拉非尼，3例患者接受瑞格非尼。总ORR达16.7%（1/6），DCR达50%，mPFS为4.2月。
安全性数据：最常见的3级及以上不良事件为血液毒性，所有患者均出现CRS，≥3级CRS发生率达50%（3/6），未发生与治疗相关的神经毒性。
（三）CT041：全球首款Claudin 18.2 CAR-T产品
CT041是一款自体靶向Claudin 18.2的CAR-T产品，主要用于胃癌/胃食管结合部癌及胰腺癌的治疗，目前处于临床Ⅰ期。在Ⅰ期临床试验，CT041表现出良好的安全性，无三级及以上CRS和NT，这与公司运用的FNC预处理方案有关。
试验数据：
（1）胃癌/胃食管结合部癌（G/GEJ）
疗效数据：截至2020年12月18日，CT041在22名可评估的G/GEJ患者中显示出50%的ORR，其中18名患者既往至少接受二线全身系统治疗失败及4名患者既往接受一线治疗失败，中位PFS为4.2个月，中位OS为9.5个月。
安全性数据：没有报告3级或以上CRS和NT，最常见的3/4级AE为血液毒性。
二、亘喜生物：FasTCAR和TruUCAR平台双管齐下
亘喜生物成立于2017年，致力于发现和开发突破性的细胞疗法，公司拥有FasT CAR和TruU CAR两大专利技术平台。2021年1月，亘喜生物登陆美国纳斯达克。公司拥有四款处于临床阶段的CAR-T细胞产品，包括GC012F（CD19×BCMA）、GC019F（CD19）、GC027（异体CD7）、GC007g（异体CD19）。
技术平台
FasTCAR：大幅缩短CAR-T细胞产品制备周期。FasTCAR平台设计以解决自体CAR-T细胞最具挑战性的难题，如较长的制备时间、不理想的产品质量和高昂的治疗费用。通过将三条主要的制备路径（激活、转导、扩增）合为一条可同时发生的激活-转导路径，FasTCAR将2-6周自体CAR-T的制备周期缩短至隔天生产。
TruUCAR：异体CAR-T细胞产品平台。通过敲除TCR，TruUCAR可诱导患者体内产生长期免疫抑制促使异体通用型CAR-T细胞在体内扩增并杀伤肿瘤细胞，无需使用CD52单抗联合化疗清除人体淋巴细胞避免GvHD，既可避免GvHD，又无需使用CD52单抗和造血干细胞移植（HSCT），GC027是基于TruUCAR平台的候选产品。
（一）GC012F——CD19×BCMA双靶点CAR-T
GC012F是基于亘喜生物FasTCAR平台开发的靶向CD19和BCMA的自体CAR-T细胞疗法，适应症为多发性骨髓瘤，目前处于临床Ⅰ期。尽管CD19在多发性骨髓瘤细胞表面呈现低表达，但在多发性骨髓瘤祖细胞中，CD19呈现高表达，因此，靶向CD19和BCMA有望增强对多发性骨髓瘤细胞的清除。
试验数据：
（1）多发性骨髓瘤（MM）
在2021年ASCO上，亘喜生物公布了GC012FⅠ期长期跟踪数据，试验纳入19名rrMM患者，平均前线治疗为5线。
疗效数据：截至2021年1月12日，19例受试者ORR达94.7%，sCR达84.2%，mDoR未达到。
安全性数据：3级及以上TEAE主要包括中性粒细胞减少（18.98%）和贫血（18.91%）。3级CRS发生率为10.5%，无4/5级CRS，未观察到神经毒性。
（二）GC027——潜在无GvHD风险的异体CD7CAR-T产品
GC027是基于TruUCAR平台的一款靶向CD7的异体CAR-T候选产品，用于治疗T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL），目前处于临床Ⅰ期。
核心技术：与应用CAR-T细胞治疗B细胞淋巴瘤仅杀伤B细胞不同，应用CAR-T细胞治疗T细胞淋巴瘤时还需避免CAR-T细胞间的自相残杀。亘喜生物通过纳米技术及内织网技术等，将CD7引入CAR-T细胞内，使之不表达CD7，避免了CAR-T细胞间的相互干扰。GC027通过运用CRISPR/Cas9技术干扰TRAC位点，清除细胞表面的TCR表达，以规避GvHD风险。
试验数据：
（1）急性淋巴细胞白血病（T-ALL）
疗效数据：Ⅰ期临床试验表明，截至2020年2月，5名受试者ORR达100%，MRD-CR达60%。
安全性数据：≥3级CRS发生率达100%，其中，一名患者经历了4级CRS，没有发生NT和GvHD。
（三）GC007g——异体CD19CAR-T产品（BeaconTag）
GC007g是亘喜生物自主研发的一款异体CD19 CAR-T细胞产品，适应症为B-ALL。对于B-ALL的患者而言，部分患者不适用自体CAR-T疗法，原因包括但不限于病毒的感染、肿瘤晚期进展、自体T细胞的糟糕质量和前线自体CAR-T疗法的失败。临床表明自体CAR-T疗法失败率达5%-14%。
核心技术：GC007g运用了携带Beacon标签的CAR-T细胞改造技术。Beacon标签位于VH和VL之间，或位于VL和跨膜结构域之间，可精确计算体内CAR-T细胞的数量，并在不牺牲疗效的基础上控制CAR-T细胞毒性。
试验数据：
（1）急性淋巴细胞白血病（T-ALL）
疗效数据：Ⅰ期临床试验表明，截至2019年6月，试验入组14名患者，其中在13名可评估的受试者中，ORR达84.6%，MRD-CR达76.9%。
安全性数据：≥3级CRS发生率达7.1%，无3级及以上NT，GvHD发生率达14.3%。
三、CAR-T细胞疗法投资建议
近年来，CAR-T疗法逐渐成为肿瘤细胞免疫治疗的新贵，并被视为“治愈”肿瘤的。然而，尽管CAR-T细胞疗法前景广阔，但目前面临着靶点扎堆和商业化进展滞缓等问题。
（1）靶点扎堆：据毕马威统计，2020年国内开展CAR-T细胞疗法的临床试验数量已达335个，5年间翻了十倍。随着大量的制药企业涌入这一赛道，靶点扎堆的问题变得十分棘手。在靶点的选择上，据火石创造统计，以CD19为靶点的CAR-T临床试验占比超过40%，这点可以理解，毕竟这一靶点已有数款CAR-T产品成功上市，技术路线相对成熟，研发风险较低。但研发的扎堆势必造成未来商业化阶段的激烈竞争，这在PD-1领域已经示范，替雷利珠单抗2019年12月上市，随即便跻身医保谈判，而恒瑞药业卡瑞利珠单抗更是在医保谈判前主动降价。对于竞争格局激烈的品种，或许上市便是战场。而除了CD19靶点外，BCMA这一靶点也呈现出研发扎堆的趋势。
（2）商业化进展滞缓。药品成功的商业化是企业长期利润的来源，但CAR-T细胞疗法目前呈现出叫好不叫座的尴尬局面。尽管全球首个接受CAR-T细胞疗法的儿童Emily的故事已经深入人心，但上市CAR-T细胞疗法惨淡的销售额与企业巨额的投资之间呈现出的巨大鸿沟令投资者对这一赛道充满怀疑。2017年8月，吉利德以119亿美元收购Kite Pharma，并获得Yescarta的权益。Yescarta上市后，2018-2020年销售额分别是2.64亿、4.56亿和5.63亿美元，3年时间119亿的投入仅换来12.83亿的收入，即使成本的回收仍显得遥遥无期。
商业化进展的滞缓源于CAR-T产品高昂的定价，Kymriah白血病适应症费用为47.5万美元，淋巴瘤适应症费用为37.3万美元；Yescarta定价为37.3万美元；靶向BCMA的CAR-T药物Abecma定价达41.95万美元。动辄40万美元的价格令许多患者望而却步，但CAR-T疗法在未来或许能通过门诊用药、医保准入等方式提升药物可及性。
当然，目前国内CAR-T细胞疗法仍处于临床阶段，尚未抵达比拼销售业绩的阶段。临床能力和商业化能力是企业的两种核心能力，不能混为一谈，临床进展居前的企业并不意味着商业化同样能够实现领跑，商业化阶段弯道超车的案例比比皆是，卡瑞利珠单抗后发先至的案例再次折射出恒瑞制药商业化的实力。而纵观CAR-T领域，绝大多数企业均是创新型企业，商业化团队较为薄弱，但部分企业，如与强生合作的传奇生物、药明系的药明巨诺或许能获得更多商业化优势。
因此，在CAR-T企业的投资中，应从三条路径出发，首先，布局临床进展居前、临床数据优异的企业；其次，遴选靶点创新、技术创新的CAR-T产品；最后，优选潜在商业化能力较强，产业化程度较高的企业。
（1）布局临床进展居前、临床数据优异的企业。尽管国内处于临床阶段的CAR-T产品较多，但绝大多数均处于临床Ⅰ期。在布局CAR-T产品的企业中，临床进展居前的企业包括传奇生物、药明巨诺、复星凯特、科济生物、西比曼生物和驯鹿医疗等，其中复星凯特的Yescarta已于2021年6月23日获NMPA批准上市、药明巨诺的Relma-cel于2020年6月递交上市申请、传奇生物的JNJ-4528已于2020年12月向FDA递交上市申请，3款产品均有望于2021年获批上市。西比曼生物和诺华合作开发的Kymriah已处于临床Ⅲ期，科济生物的CT-53处于临床Ⅱ/Ⅲ期，驯鹿医疗的CT103A处于临床Ⅱ期。
（2）遴选疗效优异，安全性良好的CAR-T产品。从临床数据的角度，CAR-T产品可以以非MHC限制性的方式识别和杀伤肿瘤细胞，靶向性克服免疫逃逸，因此疗效数据普遍显著优于单抗、双抗及ADC产品，但CAR-T产品的三级及以上CRS和NT风险不容小觑，因此，在评价CAR-T产品的临床疗效时，须综合考虑疗效及安全性风险。根据目前已披露临床数据的国产CAR-T产品，传奇生物的JNJ-4528疗效十分优异，治疗多发性骨髓瘤总ORR达98%，已于2020年12月申请上市。从安全性的角度，科济药业的CT053凭借全人源的CAR结构，三级及以上CRS和NT风险较小，有望脱颖而出。
（3）关注靶点创新、技术创新的CAR-T产品。目前CAR-T细胞疗法主要集中于CD19和BCMA等靶点，但临床研究发现，针对这些靶点的CAR-T产品回输到患者体内后无法长期存在，在杀灭肿瘤的同时逐步耗竭和消失。一般而言，CAR-T细胞在体内的存活时间为3-6个月，当CAR-T细胞耗竭后，可能出现肿瘤的复发。此外，肿瘤细胞可以通过下调特异性抗原的表达，避免被靶向特定抗原的CAR-T细胞识别与结合，也会导致肿瘤的复发。鉴于此，一方面，创新的抗原靶点选择有望解决传统耐药的问题，如GPC3作为肝细胞癌的靶点，Cluadin 18.2作为胃癌靶点正为大家所关注，科济药业布局了以上靶点；另一方面，双靶点CAR-T产品的设计有望解决肿瘤的复发难题，如驯鹿医疗布局了CD19×CD22的CAR-T细胞产品，亘喜生物布局了CD19×BCMA的CAR-T细胞产品。此外，异体CAR-T细胞产品有望缩短产品制备周期并降低成本，但GvHD的风险需要进一步解决，目前，临床上常用CD52单抗联合化疗清除淋巴细胞避免GvHD，亘喜生物的TruUCAR平台有望不使用CD52单抗和HSCT避免GvHD，进一步降低治疗的风险。
四、风险提示
临床不及预期风险、商业化不及预期风险、研发同质化风险。