转自：药时代
作者 | 辰公子
文章来源 | 药时代公众号
6月药圈流量最大的药企非礼来莫属了。
2023年6月23日，礼来公布了口服小分子GLP-1受体激动剂Orforglipron的两项2期临床试验结果。由于口服司美格鲁肽属于肽类药物，所以Orforglipron是全球首款口服GLP-1RA小分子药物。
两项试验分别探究了Orforglipron的降糖和减重效果。在单纯肥胖人群里，最高剂量组Orforglipron26周减重12.6%、36周减重14.7%，所有患者基线体重109Kg。
就在前一个月，5月23日，诺和诺德公布了口服司美格鲁肽的减重数据——68周减重17.3%。基线体重105.4Kg。
司美格鲁肽以更轻的基线体重获得了更好的减重数据，不过Orforglipron只用了36周的药，极具想象空间。
总有一种礼来看了司美格鲁肽数据眼馋，所以一个月内把分析结果赶出来了的感觉，毕竟上次阿尔茨海默病新药Donanemab的结果公布也是紧跟着Lecanemab的。
不仅口服GLP-1RA，GIP/GLP-1双靶点受体激动剂Tirzepatide和GCG/GIP/GLP-1三靶点受体激动剂retatrutide也都有结果披露，retatrutide只用24周就减重17.5%，相比玛仕度肽24周减重15.4%又进了一步。
几款减重产品数据的公布，甚至让人忽视了礼来还在6月份买了三家公司，做了4笔交易，在自免、细胞疗法、ADC和基因疗法四个领域同时发力。
4笔交易买来的东西都不贵，非常符合礼来的“实用主义”风格。那么这次“扫货”，礼来有可能淘到宝吗？
5亿美元杀入新蓝海
2023年6月15日，Verve Therapeutics宣布与礼来达成合作，共同开发针对脂蛋白（a）（Lp（a））的临床前阶段的体内基因编辑项目。
礼来将支付6000万美元的预付款和股权投资组合，里程碑付款最高4.65亿美元，总交易金额5.25亿美元。而Verve只需要完成一起临床开发，礼来将负责项目的后续开发、制造和商业化。
这个交易，重点其实不在基因编辑疗法上，而是在Lp（a）这个靶点。
Lp(a)是一种复杂的复合物，分子结构类似于LDL-C，是心血管疾病的一个独立风险因素，其水平越高，患心血管疾病的风险就越大。
尴尬的是，目前临床上的Lp（a）管理基本处于失控状态，身为血脂家族的一员，常规的血脂4项里根本就不查Lp（a）水平。因为查了也没用，没有药物能真正有效地降低Lp（a）水平，传统的降低LDL-C的治疗措施（如他汀类药物）对降低Lp（a）几乎没有效果，有些病人服用他汀类药物反而会升高Lp（a）。
这是一片新蓝海市场，
由于Lp（a）的血液浓度几乎完全由遗传因素决定，所以靶向基因的核酸药物、基因编辑等技术有望改变现状。Verve就坚信这个靶点非常适合其一次性基因编辑技术。
目前，针对Lp（a）的小核酸药物进入了临床试验阶段，进展最快的是由Ionis 开发的ASO产品IONIS-APO（a）-LRx，由诺华主导临床III期研究。国内也有小核酸药企布局其中，进展最快的是金中锘美的GNX-001，即将进入IND阶段。
而基因编辑领域则亟待开发。小核酸药物就算再持久，也没办法像基因编辑一样一针永久治愈，所以Verve的这款产品从效果上是有领先的潜力的。
虽然总交易金额不高，但6000万美元的预付款对一款临床前药物来说价格不菲，说明礼来对其非常重视。
这也算是给国内的基因疗法公司，找了一个此前被忽视的有前景的领域。
1期临床数据，就让股价暴涨86.6%
2022年10月11日，DICE Therapeutics公布了其口服IL-17拮抗剂DC-806治疗银屑病1期临床试验的积极结果，股价当日大涨，最高涨幅高达86.6%。
8个月后，2023年6月20日，礼来再次溢价40%，以24亿美元的价格，将DICE Therapeutics收购麾下。
从银屑病角度看，IL-17和IL-23是目前效果最好的靶点，而叠加了口服的buff让DC-806看上去非常有潜力。但实际上，DC-806在整个口服银屑病药物领域并不占碾压的优势。
早些年上市的口服PDE4抑制剂阿普斯特，治疗16周后患者的PASI-75应答率为40%，32周为53%，而DC-806高剂量组治疗4周时就达到了43.7%的PASI-75应答率，却在后续的治疗中有尾部上扬的趋势。
即便是以4周数据作对比，IL-17也只能说比较有竞争力，优势并不算太大。
确实如DICE所说，该产品有best-in-class的潜力，但这个best-in-class看着也就那么回事，不然也不会只值24亿美元。
所以，这桩收购案虽然是礼来4笔交易里总金额最大的，但实际价值并不算高，只能说未来有希望靠DC-806扩充一下依奇珠单抗团队的实力，完善产品类型，口服、注射IL-17齐上阵，各自覆盖合适的患者。
“压哨”并购两家公司
2023年6月29日，6月倒数第二天，礼来压哨完成了两笔并购交易，分别是：
1、以约3.1亿美元的价格收购了Sigilon，后者的核心管线是一款1型糖尿病的细胞疗法。值得一提的是，同一天全球首款1型糖尿病细胞疗法获FDA批准上市。
礼来蹭热度的嫌疑又增加了。
2、收购ADC疗法公司Emergence。这个并购消息既不是礼来披露的，也不是Emergence披露的，而是由Emergence的创始投资者海德堡制药公布的。Emergence的核心管线是一款靶向Nectin-4的ADC药物。
先说ADC的交易。
海德堡制药也没透露具体的交易金额，只说公司可以最多从中分到1200万美元。
还有两条跟估值直接相关的信息是，Emergenc的A轮融资高达8700万欧元，并在去年6月份以3.6亿美元的价格获得了Synaffix的ADC技术平台的授权。
所以算下来，估计能有个10亿美元左右的成交额。
一个ADC药企，估值如果只有10亿美元，其实不算做的特别好。仔细翻了一下Emergence的新闻稿，发现这个公司，几乎就是空手套白狼式的开发ADC。
抗体部分是在2019年种子轮融资时宣布引进的，来自法国马赛癌症研究中心 Marc Lopez 博士实验室。
连接子是2021年5月，从Mablink Bioscience引进的，根据协议条款，Emergence 将使用 Mablink 开发的 PSARlink ™药物连接器来开发针对Nectin-4的ADC。
载荷部分则是来自Synaffix，去年6月引进的。
钱是融来的，抗体、载荷、连接子分别来自不同的公司，Emergence自己就出了点人力。
所以严格来说，礼来收购Emergence并没有获得技术平台，只是奔着Nectin-4 ADC去的，说明Nectin-4 ADC比我们预想的价值高一点。
而技术部分受到认可的，其实是Mablink和Synaffix，Emergence只是提前了几年，帮礼来完成了一些筹备工作。
另一个1型糖尿病细胞疗法值得讨论的地方不多，诺和诺德已经披露了用细胞疗法治疗1型糖尿病的计划，也已经有产品上市了，未来胰岛细胞疗法将对胰岛素产生颠覆性的冲击。
虽然礼来糖尿病业务的重心已经转移到了GLP-1类产品上，但胰岛素部分的损失总是需要弥补，距细胞疗法治疗1型糖尿病的时代也不远了。
结语
礼来的购买欲望很强，但却并不疯狂，这4笔交易里有真正押注未来的，也有刮彩票的，但都不贵。历史上的礼来，也并不是一家长于并购的公司，尤其是大型并购。
到目前为止，礼来做的最大一笔并购交易也就是80亿美元收购Loxo，也让“18天花出80亿美元”一时传为佳话，但相较于辉瑞这种并购巨无霸，还是差很多。
礼来并购、License in的逻辑，还是以经济适用为主，极少大手笔买资产，也较少去冒风险追逐first-in-class的产品。这样即便失败了，损失也不大。如果押中了，则一本万利，其口服GLP-1小分子药物就是从中外制药引进来的，前景很大。
另一个跟礼来看着很不一样，但内核类似的企业是诺和诺德。两家药企一个很会追热点，一个不怎么追热点，但都是从解决临床实际问题的角度出发，做符合商业价值和临床价值的药。
所以两家公司排名全球纯药企市值前两名，加起来超过了8000亿美元。
参考资料：
各公司官网
其他公开资料
